Genetska istraživanja šizofrenije

Istraživanje “genetike šizofrenije” trenutno je u katastrofalnom stanju i čeka svoj kraj. Umesto da izvuku neophodne zaključke, psihijatrija i njena podoblast psihijatrijske genetike (Međunarodno društvo za psihijatrijsku genetiku [ISPG]) nastavljaju da govore—javno—o napretku, otkrićima i tome kako su “vođeni brzim napretkom u genomskim tehnologijama”. Stvarnost je, kao što ću pokazati, da su dokazi koje psihijatrija neprestano iznosi u prilog tezi da je šizofrenija genetski poremećaj zapanjujuće slabi. Ovaj zaključak ima važne implikacije za strategije prevencije i intervencije, kao i za druge oblasti psihijatrije i ljudskog ponašanja u širem kontekstu pitanja “priroda naspram vaspitanja”.

U ovom članku, ukratko razmatram nedostatak dokaza da je šizofrenija “nasledni poremećaj” u kontekstu neuspeha u pronalaženju uzročnog gena tokom pet decenija. (Termin “psihoza” preferiraju oni od nas koji su kritični prema pristupima koji šizofreniju tretiraju kao bolest.) Prvi deo ovog članka opisuje neuspeh molekularne genetike zasnovane na DNK i njenu procenu od strane poznatog istraživača šizofrenije. U drugom delu, osporavam argumente blogera “Astral Codex Ten” i psihijatra Skota Aleksandera, koji je u januaru 2024. objavio post pod naslovom “Pošteno je opisati šizofreniju kao uglavnom genetsku”.

Pišem kritički o genetskom istraživanju šizofrenije već dugi niz godina, počevši od moje disertacije iz 1998. godine. Nalaze i zaključke iz moje disertacije sažeo sam u članku iz 1999. godine, gde sam zaključio:

“Na osnovu težine dokaza, ovde se predviđa da gen za šizofreniju neće biti pronađen, jer ne postoji.”

Nastavio sam da pišem o genetskom istraživanju šizofrenije u člancima, poglavljima i četiri knjige, gde sam izneo slična predviđanja. Godine 2023. objavio sam knjigu Schizophrenia and Genetics: The End of an Illusion (Shizofrenija i genetika: Kraj iluzije), u kojoj sam opisao jalovu potragu za uzročnim genima u kontekstu “krize replikacije” u nauci.

Objavio sam knjigu The Missing Gene: Psychiatry, Heredity, and the Fruitless Search for Genes (Gen koji nedostaje: psihijatrija, nasleđe i bezuspešna potraga za genima) 2006. godine. U toj knjizi sam zaključio da geni za glavne psihijatrijske dijagnoze najverovatnije ne postoje. Predvideo sam da tvrdnje o pronalaženju i povezivanju gena iz tog doba neće izdržati proveru. Kao što se ispostavilo, nijedna od njih nije (pogledajte diskusiju o studijama povezanosti i gena kandidata u nastavku). Gledajući unazad, kritičari iz 2006. godine bili su u pravu, a lideri psihijatrije i psihijatrijske genetike pogrešili. Uprkos kasnijim tvrdnjama o povezanosti gena zasnovanim na novijim metodama koje ću uskoro razmotriti, postojanje poremećenih gena koji igraju ulogu u izazivanju glavnih psihijatrijskih dijagnoza i dalje je malo verovatno.

Kritičari se često fokusiraju na originalne istraživačke publikacije. Oslanjanje na sekundarne izvore i članke vodećih stručnjaka može da održi mitove, jer takvi prikazi ponekad pogrešno predstavljaju osnovne činjenice i često podržavaju pogrešna, pristrasna originalna istraživanja. U nekim slučajevima, autoritativni pisci i autori udžbenika o bihejvioralnim naukama, uključujući dobitnike Nobelove nagrade, deluju neupućeno u originalne istraživačke publikacije. Neki vodeći autori govore o studijama koje ne postoje.

Koreni psihijatrijske genetike

Psihijatrijska genetika započela je porodičnom studijom Ernsta Rüdina iz 1916. godine o „demenciji prekoksu“ (šizofrenija). Rüdin je bio švajcarsko-nemački psihijatar i osnivač polja psihijatrijske genetike, kao i suosnivač Nemačkog društva za rasnu higijenu iz 1905. godine. Rüdin, koji je verovao da je jedan recesivni gen uzrok šizofrenije, osnovao je „Minhensku školu“ psihijatrijske genetike. Glavni aspekt aktivnosti i istraživanja Minhenske škole tokom Trećeg rajha bio je izračunavanje psihijatrijskih „morbidnih rizika“ kao podrška režimskom zakonu o prinudnoj sterilizaciji iz 1933. godine i drugim rasno-higijenskim (eugeničkim) merama. U članku iz 2022. godine, Kenneth Kendler je napisao da je Rüdin pomogao da se režimskim „rasnim verovanjima i politikama“ pruži „naučni prestiž i kredibilitet“.

Dvadesetih godina 20. veka, Rüdin je sproveo genetsku porodičnu studiju o „manično-depresivnoj psihozi“ zasnovanu na više od 600 porodica. Napisao je rukopis od 160 stranica koji opisuje ovu studiju, ali ga je potisnuo jer se rezultati nisu slagali sa njegovim genetskim teorijama i pogledima na svet. Osnovna zabluda Rüdinovih ranih porodičnih studija bila je nesposobnost da švati da se psihijatrijski poremećaji mogu javljati u porodicama iz ne-genetskih razloga. Iako većina genetskih istraživača danas ispravno prepoznaje da „pojavljivanje u porodici“ nije isto što i „genetsko“, Rüdin i većina njegovih savremenika i sledbenika iz eugeničkog pokreta verovali su da je to isto.

Prvu studiju o blizancima sa šizofrenijom objavio je Hans Luxenburger, Rüdinov saradnik iz Minhena, 1928. godine. Kao što je Kendler primetio, i Luksenburger je bio „posvećen rasnoj higijeni“. Dodatnih sedamnaest studija sproveli su istraživači u različitim zemljama (najnovija je objavljena 2018. godine). Prva studija o usvajanju šizofrenije objavljena je 1966. godine. Pokušaji pronalaženja gena na osnovu DNK počeli su sedamdesetih godina i traju do danas.

Propale ere studija povezanosti i gena kandidata

Dve glavne metode korišćene u ranijoj eri psihijatrijskog istraživanja zasnovanog na DNK bile su studije povezanosti (linkage studies) i studije asocijacije gena kandidata (candidate gene association studies). Obe metode su propale u pokušaju da identifikuju uzročne gene. Autori studije povezanosti iz 1983. godine identifikovali su gen odgovoran za Hantingtonovu bolest, što je istinsko medicinsko stanje. Ovo otkriće je stvorilo očekivanja da će istraživači uskoro otkriti i gene koji uzrokuju šizofreniju, bipolarni poremećaj, tešku depresiju i druga glavna psihijatrijska (bihejvioralna) stanja.

Iz perspektive 2013. godine, vodeći istraživač psihijatrijske genetike Stiven Faraone prisetio se: „Sedamdesetih i osamdesetih godina prošlog veka, nade su bile visoke, jer su nove metode u molekularnoj genetici obećavale brza otkrića i odgovore na osnovna pitanja o etiologiji i patofiziologiji.“ Inspirisani otkrićem Hantingtonove bolesti, neki istraživači psihijatrijske genetike osamdesetih su pravili porodična stabla i očekivali brza otkrića gena i putovanja u Stokholm radi preuzimanja Nobelovih nagrada. Međutim, uprkos velikim nadama i „euforiji“ iščekivanja otkrića (uključujući i veoma publiciranu tvrdnju iz 1988. godine koja se pokazala neosnovanom), išod je bio neuspeh.

Period vrhunca propale ere gena kandidata (otprilike od 1995. do 2010.), koji se preklapao sa istraživanjem povezanosti i sledio ga, obuhvatao je milijarde dolara. Prema vrhunskom bihejvioralnom genetičaru Robertu Plominu, u njegovoj knjizi Blueprint iz 2018. godine, samo za šizofreniju „preko 1.000 radova je izvestilo o rezultatima gena kandidata za više od 700 gena.“ Finansijski trošak je bio približno 250 miliona dolara (ili oko 500 miliona dolara prilagođeno za inflaciju), a Plomin je retorički upitao:

„Kako je moguće da je toliko objavljenih radova bilo toliko pogrešno?“

Kao što se vidi, tokom više od dve decenije, tvrdnje o otkrićima gena kandidata u bihejvioralnoj i psihijatrijskoj genetici pokazale su se kao lažne uzbune. Drugim rečima, era gena kandidata bila je potpuna katastrofa. U knjizi Blueprint, Plomin je opisao tu eru kao „promašaj“, „fijasko“ i „pristup“ koji je „propao svuda“. Plomin je prethodno i sam sprovodio studije o genima kandidatima i tvrdio da je došao do otkrića, a citirao je i navodna otkrića drugih u svom udžbeniku Behavioral Genetics i drugim publikacijama.

Uprkos svemu, mitologija gena kandidata opstaje na društvenim mrežama, internetu i u popularnim delima. Na primer, novinar Robert Kolker objavio je 2020. godine bestseler Hidden Valley Road: Inside the Mind of an American Family o porodici iz Kolorada u kojoj je šest od desetoro muške dece dobilo dijagnozu šizofrenije. Kolker je opisao rad dva uporna psihijatrijska istraživača, koji su, kako je rekao, identifikovali gene rizika za šizofreniju uz pomoć uzoraka krvi porodice. Međutim, dva gena koje je Kolker nazvao „otkrićima“ (CHRNA7 i SHANK2) zapravo su bila ne-otkrića gena kandidata. Novinari i istraživači razumeju da se karijere grade, nagrade osvajaju, dobijaju se preporuke poznatih ličnosti, a knjige i potencijalni filmski ugovori prodaju pričama o otkrićima, a ne o neuspehu ili neubedljivim rezultatima.

Autor navodi 15 primera knjiga iz te ere koje su izveštavale o pozitivnim nalazima povezanosti i „obećavajućim“ genima kandidatima „impliciranim“ kao uzrocima psihijatrijskih stanja. Među njima su: The American Psychiatric Publišing Textbook of Schizophrenia (2006, uredio Jeffrey Lieberman i kolege), Behavioral Genetics (2000, Plomin i kolege) i Behavioral Genetics in the Postgenomic Era (2003, uredio Plomin i kolege). Danas, ako autori i drugi istraživači iz ere studija povezanosti i gena kandidata vide ove knjige na polici biblioteke, mogli bi da osete trenutak akutne sramote.

Inicijalni radni nacrt sekvence ljudskog genoma objavljen je 2001. godine, a mnogi su se nadali da će to dovesti do brzih otkrića gena u psihijatriji. Faraone i njegov kolega psihijatrijski genetičar Ming Tsuang su 1999. godine napisali:

„Iz perspektive psihijatrijske genetike, Projekat ljudskog genoma (HGP) je ogromna fabrika koja proizvodi i usavršava alate koji će nam biti potrebni da otkrijemo gene koji uzrokuju mentalne bolesti.“

A prema vodećim genetičarima Kathleen Merikangas i Neilu Rischu, koji su pisali 2003. godine:

„Završetak projekta ljudskog genoma pružio je neviđenu priliku da se identifikuje uticaj genskih varijanti na kompleksne fenotipe, kao što su psihijatrijski poremećaji.“

Ali to se nije dogodilo.

Genomski široke asocijacijske studije, poligeni skorovi rizika i retke varijante

Trenutne tvrdnje o „genetskoj asocijaciji“ sa šizofrenijom zasnovane su na metodi genomski širokih asocijacijskih studija (GWAS), koja je navodno „hipoteza-slobodna“ i potiče iz perioda 2005-2007. GWAS može pronaći asocijaciju (korelaciju) između genetskih varijanti i šizofrenije, ali ne pruža dokaz da geni igraju ulogu u uzrokovanju tog stanja. Korelacije nisu uzroci i mogu biti pogrešne, rezultat sistematske greške ili jednostavno slučajni nalazi, kao što su istraživači u ranijim studijama povezanosti i gena kandidata teško naučili. 2022. godine, Thomas Insel, biološki orijentisani bivši direktor američkog Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje (NIMH), priznao je da „za razliku od mutacija otkrivenih za rak ili retke bolesti, nijedna od genetskih varijanti povezanih sa mentalnim bolestima ne može se smatrati uzročnom“.

Metoda poligenog skora rizika (PRS) je tehnika zasnovana na DNK koja kombinuje statistički značajne i neznačajne individualne SNP asocijacije (uobičajene varijante jednog nukleotida) identifikovane u GWAS studiji, kako bi se dobio poligeni (kompozitni) skor rizika. Velika GWAS studija iz 2022. godine, koju je sprovela Radna grupa za šizofreniju Psihijatrijskog genomičkog konzorcijuma, izračunala je skroman PRS od 7.3% za „evropsku kohortu“, koji je pao na 2.4% „kada je bio ograničen na SNP-ove sa genomski širokom značajnošću“. Ovi niski skorovi su bili skriveni u tekstu i nisu se pojavili u sažetku članka, a mogu se uporediti sa dramatično različitim procenama naslednosti od 80% zasnovanim na studijama blizanaca (ali pogledajte kritiku studija blizanaca u nastavku). U svakom slučaju, kao i GWAS, PRS identifikuje, u najboljem slučaju, korelacije gena i ponašanja, a ne uzroke. Kao što je primetio bihejvioralni genetičar Eric Turkheimer u svojoj knjizi Understanding the Nature-Nurture Debate iz 2024. godine, PRS studije „predstavljaju definitivan korak unazad u pokušaju da se švati koji su geni odgovorni za naslednost ponašanja“.

Druga oblast istraživanja fokusira se na potencijalne retke varijante (definisane kao varijante pronađene kod manje od 1% populacije), kao što su varijante broja kopija (CNV). Tokom godina pojavilo se mnogo studija koje tvrde da postoji veza između CNV-a i šizofrenije, ali one su podložne mnogim problemima koji se nalaze i u drugim metodama zasnovanim na DNK. Dva vodeća svetska istraživača psihijatrijske genetike, Jonathan Flint i Kendler, napisali su 2020. godine da je „rana nada da će CNV predstavljati ‘kraljevski put’ ka razumevanju molekularnih genetskih efekata na šizofreniju bila razočaravajuća“.

Komentarišući 2008. godine, na vrhuncu uzbuđenja ere gena kandidata, psihijatrijski istraživač Timothy Crow je napisao da, iako je „jezero gena za šizofreniju“ zapravo „prazno“, „hor recenzija… prožima literaturu i ubediće sve osim najradoznalijih da čvrsta osnova dokaza podržava patofiziološku relevantnost ovih gena kandidata.“ Trebalo bi da imamo na umu Krouov komentar o „horu recenzija“ iz 2008. godine kada procenjujemo trenutne tvrdnje o genima „impliciranim“ GWAS, PRS i CNV studijama—isti hor, malo modifikovani tekstovi.

Vodeći istraživač šizofrenije opisuje neuspeh u pronalaženju gena

Fuller Torrey je poznati istraživač šizofrenije i autor nekoliko izdanja priručnika Surviving Schizophrenia: A Family Manual. Iako veruje da genetski faktori igraju neku ulogu, Torrey smatra da je šizofrenija bolest mozga koju možda uzrokuju infektivni agensi. U publikaciji iz 2024. godine, Torrey je izazvao pometnju opisujući neuspeh u pronalaženju gena i sugerišući da „budući da šizofrenija ne izgleda kao genetski poremećaj“, istraživački portfolio NIMH-a „treba preispitati“. Torreyeva izjava je odjeknula kao psihijatrijska jeres, jer je izbacila ključnu komponentu originalne koncepcije Eugena Bleulera iz 1911. godine, prema kojoj je šizofrenija pretežno nasledna bolest. Koncept šizofrenije kao nasledno predisponirane bolesti mozga ostaje centralni deo identiteta psihijatrijske profesije.

Decenijama duga potraga za genima, rekao je Torrey, bila je „kao potraga za psihijatrijskim jetijem“:

Projekat ljudskog genoma preduzet je prvenstveno da bi se otkrili genetski uzroci i bolji tretmani za ljudske bolesti. Shizofrenija je bila meta jer su trojica glavnih arhitekata projekta imali lični interes, a takođe i zato što se, na osnovu porodičnih studija, studija usvajanja i studija blizanaca, verovalo da je šizofrenija genetski poremećaj. Opsežne studije koristeći analizu povezanosti, gene kandidate, genomski široke asocijacijske studije [GWAS], varijante broja kopija, sekvenciranje egzoma i druge pristupe nisu uspele da identifikuju uzročne gene. (Naglasak dodan)

Torrey je napisao da je „samo šizofrenija verovatno bila predmet više objava o genetskim probojima u poslednjih trideset godina nego bilo koja druga ljudska bolest“. Ipak, uprkos trošenju preko 8 milijardi dolara iz budžeta NIMH-a (iznos nije prilagođen za inflaciju) u pokušajima da se pronađu uzročni „geni za šizofreniju“, nijedan nije pronađen. Čini se da je to veliki događaj koji menja paradigmu.

S obzirom na njegov insajderski status i reputaciju vodećeg biološki orijentisanog stručnjaka i istraživača šizofrenije, Torrejev članak je motivisao psihijatra Awaisa Aftaba da objavi dva članka na temu genetike šizofrenije. Pokazujući određenu konfuziju, Aftab je zaključio: „Može vrlo lako biti da je šizofrenija nasledna i poligenična, a ipak nema ‘gena za’ šizofreniju.“

Još 2020. godine, Aftab i ja smo imali onlajn razmenu o genetici šizofrenije, gde je on napisao da je moje „kritikovanje ideje da šizofrenija ima značajnu genetsku komponentu“ tipično za „degenerativne naučne programe“. Možda je sada spreman da izmeni taj raniji stav.

Kao odgovor na članke Aftaba i Torreya iz 2024. godine, psihijatar/bloger Scott Alexander je u januaru 2024. godine objavio svoj članak, „Pošteno je opisati šizofreniju kao uglavnom genetsku“. U sledećim delovima, fokusiram se na Aleksanderov članak i objašnjavam zašto nije pošteno opisati šizofreniju kao „uglavnom genetsku“—ili čak uopšte genetsku.

Skot Aleksander: „Shizofrenija je uglavnom genetska“

Bez ikakvog pokazatelja da je upoznat sa originalnim istraživačkim publikacijama, Aleksander je, prateći standardne psihijatrijske udžbenike, tvrdio ili implicirao da je „šizofrenija“ validan koncept i da je (1) bolest, (2) snažno nasledna (80%) na osnovu ranijih studija blizanaca i usvajanja, i (3) „uglavnom genetska“ na osnovu analogija sa rakom pluća i drugim medicinskim stanjima. Autor teksta će sada ukratko ispitati ove tvrdnje.

1) Da li je šizofrenija bolest?

Aleksander je implicitno podržao model bolesti tokom celog svog teksta. Pozivao se na Vikipediju kao podršku tvrdnji da je šizofrenija „famozno skoro iste učestalosti u svakom proučavanom društvu“, ali drugi izveštaji ne podržavaju tu tvrdnju. Ne postoje laboratorijski testovi za šizofreniju. Dijagnoza se postavlja na osnovu kombinacije faktora, koji mogu uključivati porodičnu anamnezu, ličnu anamnezu, ponašanje, govor, samoprocenu i izveštaje drugih. Ranije spekulacije da je šizofrenija uzrokovana genetski povezanom deficijencijom neurotransmitera dopamina („dopaminska hipoteza“) su odbačene, slično kao i neutemeljena „serotoninska teorija“ teške depresije. Psiholog Mary Boyle, autorka knjige Schizophrenia: A Scientific Delusion? (Shizofrenija: Naučna zabluda?), tvrdila je da, u nedostatku direktnih dokaza, psihijatrija mora da pribegne taktikama „dima i ogledala“ kako bi podržala svoje tvrdnje o bolestima mozga. Psiholog John Read je citirao odlomak iz izdanja uticajnog udžbenika psihijatrije Emila Kraepelina iz 1913. godine, gde je Kraepelin napisao da su uzroci „u sadašnjem trenutku još uvek umotani u neprobojni mrak“. Read je prokomentarisao da je ključna fraza „u sadašnjem trenutku“, koja se „od tada koristi od strane istraživača koji su zauvek na ivici pronalaženja biološkog uzroka šizofrenije“.

Psihijatrija je medicinska specijalnost koja tretira stanja za koja tvrdi da su bolesti mozga ili „hemijski disbalansi“, ali za koje nema naučnih dokaza. Ako istraživači pronađu da su promene u mozgu povezane sa dijagnozom šizofrenije, to ne znači nužno da je disfunkcija mozga uzrok. Takve interpretacije mogu zbuniti uzrok i posledicu, budući da životna iskustva ljudi mogu menjati anatomiju i funkciju mozga (neuroplastičnost), a pokazalo se da neuroleptički („antipsihotični“) lekovi uzrokuju smanjenje mozga i druge abnormalnosti.

2) Da li je šizofrenija snažno genetska („80% nasledna“) na osnovu ranijih studija blizanaca i usvajanja?

Istraživanje blizanaca o šizofreniji. Aleksander veruje da su „rezultati studija blizanaca uglavnom potkrepljeni studijama usvajanja, što je zasebna metodologija“. U sledećem odeljku, autor teksta će razmotriti neke probleme pronađene u istraživanjima usvajanja šizofrenije.

Svih 18 studija blizanaca o šizofreniji zasnovano je na poređenju stopa podudarnosti (konkordance rates) MZ (monozigotnih, identičnih, 100% genetski sličnih) naspram DZ (dizigotnih, bratskih, u proseku 50% genetski sličnih) parova blizanaca. Svi parovi su odrasli zajedno u istom porodičnom okruženju. (Osim nekoliko anegdotskih izveštaja, ne postoje studije šizofrenije blizanaca koji su odgajani odvojeno.) Istraživači blizanaca tumače više stope podudarnosti MZ u odnosu na DZ genetski, pretpostavljajući da obe vrste blizanaca odrastaju doživljavajući „jednako“ okruženje. Međutim, ova pretpostavka je očigledno netačna.

Većina vodećih istraživača blizanaca i branitelja studija blizanaca, kao što je Kendler, švataju da MZ parovi odrastaju doživljavajući mnogo sličnije okruženje nego DZ parovi. Ipak, oni nastavljaju da brane istraživanje blizanaca o šizofreniji koristeći nekoliko argumenata koje je autor teksta ispitao u svojoj knjizi. Autor je pokazao da nijedan od ovih argumenata ne izdržava kritičko ispitivanje.

Pošto je pretpostavka o „jednakim okruženjima“ (EEA) za MZ i DZ parove netačna, studije blizanaca o šizofreniji i psihozi verovatno nisu zabeležile ništa više od pristrasnosti u istraživanju; sličnijeg okruženja i tretmana kod MZ parova, veće izloženosti socijalnim nedaćama u detinjstvu; viših nivoa konfuzije identiteta i vezanosti jednih za druge kod MZ parova; veće tendencije MZ parova da oponašaju ponašanje jedni drugih; i veće tendencije MZ parova da dožive folie à deux (zajednički psihotični poremećaj) u odnosu na DZ parove.

Postoji zanimljiv trend u istraživanju blizanaca o šizofreniji koji je u skladu sa ne-genetskim tumačenjima razlika u stopama podudarnosti. U svim studijama koje su prikupile takve podatke, ukupna stopa podudarnosti za DZ parove istog pola je 2-3 puta veća nego za DZ parove suprotnog pola. Iako obe vrste DZ parova dele u proseku 50% genetske sličnosti, oni doživljavaju različite odnose blizanaca u zavisnosti od toga da li su istog ili suprotnog pola.

Sve u svemu, u metodološki superiornijim studijama blizanaca objavljenim od 1962. godine, ukupne stope podudarnosti šizofrenije po paru su: MZ = 24% (151/641) i DZ = 4% (68/1,519). Ovaj rezultat pokazuje da kada je jednom MZ blizancu dijagnostikovana šizofrenija, njihovom genetski identičnom blizanac nije dijagnostikovana šizofrenija u oko 75% slučajeva. U najnovijoj studiji, MZ podudarnost po paru bila je samo 15% (12/81), a DZ stopa 3% (12/367). Ove brojke se razlikuju od onih u udžbenicima psihijatrije, koji obično navode 50% MZ podudarnosti. U svakom slučaju, pošto je pretpostavka o jednakim okruženjima (EEA) netačna, razlike u stopama podudarnosti MZ naspram DZ ne bi trebalo tumačiti genetski.

Aleksander je naveo jednu studiju koja navodno testira EEA u prilog svom uverenju da su „pristrasnosti u studijama blizanaca relativno male“, dok je tvrdio da neke pristrasnosti teže da „potcene naslednost“ jer se „svaka greška u merenju pokazuje kao varijacija okruženja“. Rekao je da „ako je konstrukt teško izmeriti (šizofrenija je toliko famozno teška za definisanje da nismo sigurni ni da li postoji), onda će studije blizanaca potceniti naslednost“.

Ovaj argument ima malo smisla, ali služi kao podsetnik da je pouzdanost dijagnoza šizofrenije i drugih psihijatrijskih dijagnoza niska. Ako istraživači ne mogu pouzdano da identifikuju (dijagnostikuju) psihijatrijsko stanje koje proučavaju, to nije validno stanje za istraživačke svrhe. Aleksanderovo priznanje da je šizofrenija „famozno teška za definisanje“ i da možda čak i ne postoji, ukazuje na to da su istraživači blizanaca sprovodili svoje studije ne znajući zapravo koji blizanci „imaju“ šizofreniju, a koji ne. Umesto da podrži genetska tumačenja studija blizanaca o šizofreniji, Aleksanderova izjava je pružila dodatni razlog za skepticizam prema takvim tumačenjima.

Istraživanje šizofrenije putem usvajanja

Kada je reč o studijama usvajanja šizofrenije, Aleksander veruje da one „potkrepljuju“ studije blizanaca. Međutim, videli smo da, zbog ometanja faktora okruženja i drugih činilaca, nema validnih genetskih dokaza iz studija blizanaca koje bi trebalo potkrepiti.

Najčešće citirane studije usvajanja sprovedene su u Danskoj od strane američkih i danskih istraživača, koristeći četiri različita dizajna istraživanja. (Ostale studije usvajanja šizofrenije, od strane drugih istraživača, sprovedene su u SAD-u [Oregon] i Finskoj.) Teoretski (ali ne u stvarnosti, kao što se vidi u prvoj stavki ispod), studija usvajanja u psihijatriji čisto razdvaja potencijalne genetske i uticaje okruženja na neko stanje, jer usvojena deca nasleđuju gene svojih bioloških roditelja, ali ih odgajaju usvojitelji sa kojima nemaju genetsku vezu.

Iako se i dalje rutinski navode u udžbenicima psihijatrije i drugim delima kao podrška genetici, danske i američke studije (objavljene između 1968. i 1994.) pružaju upečatljive primere masovno manjkavog i p-hakovanog istraživanja. P-hakovanje je praksa istraživača koji pričaju „velike male laži“ manipulisanjem definicija, podataka i poređenja—bilo otvoreno ili iza kulisa—kako bi transformisali rezultate koji nisu značajni u objavljive ili podržavajuće „nalaze“ koji padaju ispod konvencionalnog nivoa statističke značajnosti od 0.05. Kako je jedna grupa opisala 2015. godine, „široko rasprostranjena“ praksa p-hakovanja se dešava „kada istraživači prikupljaju ili biraju podatke ili statističke analize dok neznačajni rezultati ne postanu značajni.“ U nekim slučajevima, istraživači se bave p-hakovanjem tako što nastavljaju da prikupljaju podatke preko planirane tačke zaustavljanja studije sve dok ne dobiju željene rezultate.

Među mnogim potencijalno poništavajućim problematičnim oblastima, da bi došli do zaključaka u skladu sa svojim jakim genetskim pristrasnostima potvrde, istraživači danskih studija usvajanja Seymour Kety, David Rosenthal, Paul Wender, Fini Schulsinger i kolege su:

Odbacili li minimizirali uticaj faktora okruženja kao što su selektivno smeštanje dece od strane agencija za usvajanje, kasno odvajanje, kasno smeštanje i niske reprezentativnosti i ograničenog opsega okruženja usvojiteljskih porodica.

Promenili ključno poređenje grupe u svojoj studiji „Kopenhagen“ iz 1968. godine u poslednjem trenutku, jer planirano poređenje nije dalo statistički značajne rezultate u genetskom smeru.

Iz istog razloga, izvršili su arbitrarno smanjenje svojih grupa indeksnih i kontrolnih usvojenika u studiji „Provincijalna studija“ iz 1994. godine, sa 42 na 33, odnosno sa 42 na 24.

Proširili definiciju šizofrenije „onoliko široko koliko je ikada razumno zamišljana pre“ (Rosenthal) da bi uključili dijagnoze kao što su „neadekvatna ličnost“, „granična šizofrenija ili pervert“, „nesigurna granična šizofrenija“ i „ne previše ranjivi šizoid“, a zatim sužavali definiciju kada je to bilo potrebno, tokom 26-godišnjeg perioda. Autori udžbenika, pa čak i vrhunski eksperti za šizofreniju, često nazivaju ove dijagnoze „šizofrenijom“, čime dovode svoje čitaoce u zabludu.

Postavljali dijagnoze na osnovu transkribovanih „intervjua“ sa usvojenicima i rođacima koji se, u mnogim slučajevima, nikada nisu desili. Nikada nisu pomenuli ove „pseudointervjue“ u svojim brojnim publikacijama. Za intervjue koje su sproveli, verovali su da mogu da utvrde da li je nevoljni, neprijateljski nastrojen ili neprijateljski danski ispitanik u „spektru šizofrenije“ ili ne, na osnovu petominutne interakcije na ulaznim vratima (pogledajte poglavlje Paikin et al. ovde).

Privremeno uklonili dijagnozu „spektra šizofrenije“ definisanu studijom, kako bi postigli statistički značajne rezultate u poređenju „bioloških očevih polubraća/sestara“ iz 1975. godine, p-hakovanog poređenja za koje su tvrdili da pruža „ubedljiv dokaz da genetski faktori značajno deluju u prenosu šizofrenije“.

Nisu pronašli genetske uticaje na šizofreniju na tački zaustavljanja prikupljanja podataka „Studije usvojenika“ iz 1967. godine. Odbijajući da prihvate ove negativne rezultate, nazvali su svoje nalaze „preliminarnim“ i nastavili studiju do tačke u kojoj su postigli statistički značajne rezultate, zasnovane na izuzetno širokoj definiciji šizofrenije koja je uključivala „pseudoneurotičnu graničnu“, „manično-depresivnu psihozu“ i „šizoidni karakter“. Ove masovno p-hakovane rezultate objavili su 1971. godine. Glavna struja psihijatrije prihvatila je ovu publikaciju iz 1971. godine, dok je ignorisala kasniji dansko-američki članak iz 1978. godine koji nije pokazao statistički značajne razlike u „konsenzusnoj dijagnozi“ šizofrenije ili spektra šizofrenije između grupa indeksnih i kontrolnih usvojenika. Dakle, uprkos obilnom i otvorenom korišćenju p-hakovanja tokom 10 godina, konačni rezultati istraživača iz „Studije usvojenika“ iz 1978. godine bili su negativni.

Nadovezujući se na rad ranijih kritički nastrojenih naučnika, u poglavlju 6 knjige Schizophrenia and Genetics i ranijim publikacijama, autor teksta je dokumentovao ove i mnoge druge problematične oblasti koje poništavaju validnost dansko-američkih studija usvajanja.

Sedamdesetih i osamdesetih godina prošlog veka, Theodore Lidz, psihodinamski psihijatar sa Univerziteta Jejl koji je proučavao porodice ljudi sa dijagnozom šizofrenije, napisao je ili bio koautor tri razarajuće kritike dansko-američkih studija koje su trebalo da ih zauvek pokopaju. Međutim, glavna struja psihijatrije je uglavnom ignorisala Lidzove analize u vreme kada je struka pokušavala da se uspostavi na principima medicinskog modela DSM-III iz 1980. godine, usred retoričke „biološke revolucije u psihijatriji“ koju su pozdravile i promovisale farmaceutske kompanije.

Osamdesetih i devedesetih godina, na osnovu dijagnostičkih kriterijuma DSM-III iz 1980. godine, američka psihijatrija je izradila „nezavisne analize“ originalnih dansko-američkih studija. Autori ovih analiza zaključili su da su one potvrdile originalne nalaze, ali su, da bi to postigli, koristili neke od istih trikova koje su koristili i dansko-američki istraživači. Glavna zabluda ovih analiza bila je pretpostavka psihijatrije da su originalne dansko-američke studije pružile validne naučne dokaze u prilog genetskim uticajima na šizofreniju, iako to u stvarnosti nisu učinile. Originalne studije, stoga, nisu proizvele genetske nalaze koje bi trebalo potkrepiti ili potvrditi.

Dansko-američke studije usvajanja šizofrenije su možda najduži primer otvoreno i očigledno p-hakovanog istraživanja ikada viđenog u bihejvioralnim naukama i, kao takve, trebalo bi da budu povučene. Praksa p-hakovanja kojom su se istraživači bavili tokom skoro 30 godina jasno se vidi u njihovim publikacijama, što sugeriše da je prevara p-hakovanjem bila prihvaćen i normalan aspekt psihijatrijskog istraživanja tog doba. Počiniocima su čak dodeljene i prestižne nagrade za njihova dela. Ako je Aleksander voljan da pročita ili ponovo pročita originalne radove nastale iz ovih studija, autor teksta je spreman da mu objasni, pasus po pasus, gde su ove studije strahovito pogrešile.

Aleksander i Aftab, i u manjoj meri Torrey (od kojih nijedan nije pomenuo moja gledišta i publikacije), veruju da je šizofrenija u određenoj meri „nasledna“. Ovo uverenje je dovelo do konfuzije, što je posebno očigledno u Aftabovim tekstovima iz 2024. godine. Budući da navodno „znamo“ iz porodičnih studija, studija blizanaca i usvajanja da je šizofrenija 80% nasledna, kako da objasnimo neuspeh u pronalaženju gena? Autor tvrdi da se to može objasniti samo: a) prepoznavanjem da se rezultati porodičnih studija i studija blizanaca o šizofreniji mogu tumačiti okruženjem; b) prepoznavanjem da su studije usvajanja šizofrenije bile masovno manjkave i u većini slučajeva p-hakovane (uključujući i često citiranu studiju Leonarda Hestona iz 1966. godine u SAD-u [Oregon]); c) odustajanjem od dugo kontroverzne prakse izračunavanja procena naslednosti, koje se zasnivaju na neutemeljenim pretpostavkama i ne beleže „snagu“ ili „veličinu“ navodnog genetskog uticaja na psihijatrijska stanja.

3) Da li je relevantna analogija „Pušenje uzrokuje rak pluća“?

Glavna tema Aleksanderovog članka bila je da bi šizofreniju trebalo posmatrati kao uglavnom genetsko stanje na isti način na koji posmatramo rak pluća kao uglavnom uzrokovan pušenjem cigareta. Sa ovim argumentom postoji nekoliko problema, od kojih su neki navedeni u nastavku:

Rak pluća je bolest ljudskog tela, dok šizofrenija (psihoza) nije.
Dokazi da je šizofrenija delimično uzrokovana genetskim uticajima su slabi ili nepostojeći (p-hakovane i zbrkane porodične studije, studije blizanaca i usvajanja), a 50 godina neuspešnih pokušaja da se identifikuju uzročni geni podržavaju ovo gledište.
Na osnovu tačke B, razumno je pretpostaviti da geni koji uzrokuju šizofreniju ne postoje i da su istraživači i drugi dovedeni u zabludu studijama blizanaca i usvajanja, čime se rešava „problem nedostajuće naslednosti“.
S obzirom na to da su mnogi faktori rizika iz okruženja za šizofreniju i psihozu sada poznati i koje Aleksander pominje, mogli bismo jednako lako da posmatramo šizofreniju kao „uglavnom ekološko“ stanje.
Prema istraživačima blizanaca, postoje „umereni genetski uticaji na doživotne navike pušenja cigareta“. Stoga, na osnovu Aleksanderove logike, moglo bi se zaključiti da je rak pluća uglavnom genetska bolest. Nema sumnje da bi duvanska industrija takav zaključak smatrala povoljnim.

Zaključci

U članku iz 2012. godine, autor je napisao da će verovatan išod psihijatrijskog istraživanja zasnovanog na DNK (molekularna genetika) biti da geni neće biti pronađeni jer ne postoje, i da će psihijatrijska genetika na kraju biti prepoznata kao „null field“ nauke. Kako je John Ioannidis definisao 2005. godine, null field je oblast istraživanja „koja apsolutno ne daje istinite naučne informacije…. Opseg u kojem se zapaženi nalazi odstupaju od onoga što se očekuje samo slučajno bio bi čista mera preovlađujuće pristrasnosti.“ Mislim da bi se većina insajdera sada složila da je istraživanje gena kandidata u psihijatriji naučni null field. Najverovatnije ista sudbina čeka i trenutna psihijatrijska genetska istraživanja GWAS-a, PRS-a, retkih varijanti i drugih metoda zasnovanih na DNK.

Ljudi sa dijagnozom/etiketom šizofrenije imaju nisku stopu reprodukcije i niži životni vek, ili ono što je Torrey u Surviving Schizophrenia nazvao „paradoks šizofrenije“—kontinuirano postojanje šizofrenije uprkos niskoj stopi plodnosti i visokoj stopi mortaliteta. A DSM-5 je priznao da „većina osoba kojima je dijagnostikovana šizofrenija nema porodičnu anamnezu psihoze“. Ova dodatna upozorenja trebalo je da alarmiraju istraživače pre decenija da rizikuju da protraće svoje karijere tražeći ono što je Torrey prikladno nazvao „psihijatrijskim jetijem“.

Psihijatar Allen Frances, bivši predsedavajući radne grupe za DSM-IV iz 1994. godine, napisao je 2011. godine da je „šizofrenija, istina, manjkav konstrukt sa ograničenom deskriptivnom i objašnjavajućom moći. Ona je… divlje heterogena sa desetinama različitih prezentacija i verovatno stotinama različitih uzroka (od kojih nijedan nije poznat).“ Neuspeh genetskog istraživanja šizofrenije neodvojiv je od neuspeha u pouzdanom definisanju samog koncepta šizofrenije.

Kada psihijatrija konačno prizna da „šizofrenija“ (psihoza) nije „genetska“ niti „bolest“, društvo će se odvojiti od bioloških diverzija i neprikladnih medicinskih pristupa. Bihejvioralne nauke i društvo će se umesto toga fokusirati na uzroke iz okruženja, nemedicinske intervencije i prevenciju, sa neophodnom komponentom političke promene. Ljudi će možda i dalje želeti da uzimaju propisane lekove, ili ih drugi mogu ohrabrivati ili pritiskati da to učine, ali proces bi trebalo da bude potpuno transparentan, uključujući i pismeno informisanje ljudi o potencijalnim problemima povlačenja i nuspojavama. Nikome ne bi trebalo reći da mu se propisuju lekovi za lečenje šizofrenije, genetski uslovljene bolesti mozga, jer takva bolest ne postoji.

Nemedicinski pristupi naglašavaju ulogu relacijskih, socijalnih i ekonomskih nedaća, uključujući različite vrste ugnjetavanja, i prepoznaju kako one utiču na naše psihološko blagostanje i naše telesne kapacitete i odgovore. Primer ovog pristupa je „Power Threat Meaning Framework“ (PTMF), koji su razvili Lucy Johnstone, Mary Boyle i drugi. U uvodnoj knjizi iz 2020. godine, autori su opisali „opštu poruku“ Okvira na sledeći način:

Svi oblici nevolje i patnje su češći u društvenim kontekstima nejednakosti i drugih oblika lišavanja, diskriminacije, marginalizacije i nepravde. Ovaj dokaz ne podržava individualizaciju patnje, bilo medicinski ili psihološki. Umesto toga, on podrazumeva potrebu za delovanjem, prvenstveno kroz socijalnu politiku, u najranijoj mogućoj tački, pre nego što se pokrenu destruktivni ciklusi koji se sami održavaju.

Delovi slagalice o uzrocima šizofrenije/psihoze će se mnogo bolje uklopiti kada uklonimo delove „genetike“ sa stola. Verovatnije je, međutim, da će psihijatrija razviti nove metode i proizvesti nove skupove tvrdnji koje će „odložiti rešavanje problema“ i zadržati karijere, sredstva za istraživanje i „naknade za konsultacije“ od farmaceutskih kompanija. Međutim, na kraju će psihijatrija biti u nemogućnosti da izbegne svoj dan obračuna sa „praznim jezerom gena“.

U članku iz 1992. godine, istraživač psihijatrijske genetike Michael Owen upitao je: „Da li će šizofrenija postati groblje za molekularne genetičare?“ Uveravao je sebe i svoje kolege da je „govor o grobljima preuranjen“. Možda je takav govor bio preuranjen 1992. godine, ali 33 godine i milijarde potrošenih dolara kasnije, ja sa poštovanjem odgovaram na Owenovo pitanje potvrdno. Došlo je vreme da se program istraživanja „genetike šizofrenije“, koji je pre 110 godina započeo Ernst Rüdin, zatvori, što će omogućiti naučnicima i društvu da daju prioritet razumevanju stvarnih ne-genetskih uzroka psihoze fokusirajući se na ljudska iskustva, a ne na ljudsko telo.

Jay Joseph